El ex boina verde John Rambo lleva una solitaria y apacible vida en la selva. Todo cambia cuando un grupo de misioneros católicos le pide que les sirva de guía hasta la frontera con Birmania para suministrar medicinas y alimentos a los refugiados.

John Rambo vive tranquilo en un rancho en Arizona, pero cuando recibe la noticia de que una adolescente ha desaparecido tras haber cruzado la frontera a México para ir a una fiesta, decide ir en su búsqueda.

John Rambo es un veterano boina verde que luchó en Vietnam. Un día va a visitar a un viejo amigo del ejército pero se entera de que ha muerto. Algunos días después, la policía lo detiene por vagabundo y se enseña con él. En ese momento, John recuerda los terrores y las torturas que sufrió durante la guerra de Vietnam y reacciona violentamente.

El coronel Trautman pide ayuda a Rambo para combatir la invasión rusa de Afganistán. El soldado, ahora budista, rechaza la invitación. Poco después es informado de que su amigo ha sido capturado.